破除糖尿病治療“緊箍咒”

糖尿病作為一種常見多發(fā)病，是危害人類健康的重要疾病。長期以來，糖尿病主要的治療方式為口服降糖藥或注射胰島素等制劑。這些方法雖然起效快，但持續(xù)時間短，患者需要長期甚至終身用藥，容易導致副作用積累及藥物敏感性降低，危害患者的身心健康和生活質量。

是否有可能實現(xiàn)單次給藥后持久有效控制血糖？日前，溫州醫(yī)科大學李校堃院士團隊黃志鋒課題組聯(lián)合上?？萍即髮W沈偉課題組，給出了肯定的回答。

黃志鋒介紹，團隊聯(lián)合上海科技大學，通過側腦室注射或鼻腔給藥方式，為糖尿病小鼠模型提供成纖維細胞生長因子4（FGF4），一次治療可產生長達7周以上（相當于在人類中數(shù)年）的持久控糖作用，為開發(fā)能夠持續(xù)緩解糖尿病的創(chuàng)新療法提供了理論依據(jù)。

發(fā)現(xiàn)糖尿病“新藥源分子”——FGF4

成纖維細胞生長因子（FGFs）是哺乳動物體內重要的內源調節(jié)蛋白，其通過與細胞膜表面成纖維細胞生長因子（FGFR）結合而啟動特定的信號通路，介導細胞命運走向，調節(jié)多種細胞的遷移、增殖、分化、存活、代謝活動和神經功能，最終影響組織再生、機體代謝。

FGFs家族有23個成員，分別命名為FGF1到FGF23。

近年來，多項研究表明：FGFs家族多個成員（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代謝調控功能。如針對遺傳自發(fā)性2型糖尿病小鼠模型，通過FGF1中樞側腦室單次給藥，能產生長達數(shù)周的持久降糖效應。但該方法對高脂飲食誘導的肥胖糖尿病疾病模型無效，且持久控糖機制一直不清晰。

研究中，黃志鋒課題組篩選鑒定出糖尿病“新藥源分子”——FGF4，并與上?？萍即髮W沈偉課題組等合作，將FGF4通過中樞側腦室給藥至2型糖尿病小鼠模型，發(fā)現(xiàn)單次給藥可產生持續(xù)7周以上的控糖作用；并且，在針對高脂飲食誘導的肥胖糖尿病這一更接近人類代謝綜合征的疾病模型中，F(xiàn)GF4表現(xiàn)出更為持久的降糖效應。

揭秘FGF4持久控糖作用機制

FGF4是如何實現(xiàn)持久降糖效應的？課題組進一步針對FGF4的持久控糖機制進行研究。首先，通過基因編輯技術構建不同腦區(qū)或基因敲除的老鼠，進一步通過高脂飲食誘發(fā)形成2型糖尿病模型。團隊發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF4通過靶向作用于下丘腦中基層中的葡萄糖敏感神經元（GSNs），驅動該類神經元表面高表達的FGFR1c受體激活，糾正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神經元放電頻率，重構其比例，跨器官促進了外周骨骼肌糖吸收，從而發(fā)揮出持久控糖作用。

黃志鋒用《西游記》里唐僧和孫悟空來作類比介紹這一作用機制：悟空（葡萄糖）本領高強，但過度活躍時往往會釀成麻煩（糖尿?。?。這時候，唐僧（FGF4）念起咒語，通過孫悟空腦袋（下丘腦中基層）上的緊箍咒（GSNs）控制其行為，恢復穩(wěn)態(tài)。

為FGF4無創(chuàng)治療糖尿病提供可能

FGF4是一種蛋白質，進入人體以后會被消化分解，就不是原來的物質，也就失去了藥效，因而不能口服給藥。實驗中，研究團隊將FGF4通過中樞側腦室注射給藥至2型糖尿病小鼠模型，進而發(fā)揮控糖作用。但這種給藥方式在臨床轉化過程中顯然是不可能實施的，那么如何才能將FGF4便捷有效地遞送到患者的中樞系統(tǒng)？

研究團隊設計了一種裝載FGF4的柔性納米脂質體，采用鼻腔給藥的方式，同樣展現(xiàn)出持久的抗糖尿病效應，為研發(fā)糖尿病FGF4無創(chuàng)治療手段提供了理論和技術支撐。

“研究團隊將圍繞上述重要發(fā)現(xiàn)，更深入地探索并闡明FGF4長效控糖完整機制。在此基礎之上，按照創(chuàng)新藥物的申報標準和要求，盡快推動成藥性研究。”黃志鋒表示，希望將來糖尿病等代謝性疾病患者能夠用上長效控制的藥物，提高生活質量。

《中國教育報》2023年07月03日第7版