打開魚油受體調控生命健康的“盲盒”

“吃魚會變聰明？”近日，浙江大學醫學院、良渚實驗室張巖教授團隊與山東大學孫金鵬教授、馮世慶教授、于曉教授合作揭示了不同脂肪酸引發Omega-3魚油受體產生下游特定信號譜圖的機制。該項研究讓“吃魚能夠變聰明”有了科學的解釋。

3月3日，國際期刊《科學》在線發表了該項合作成果。聯合團隊通過3年聯合攻關，成功從原子分辨率水平解析了5種不同類型的脂肪酸和人工合成激動劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號轉導復合物的精細三維結構，詳細闡釋了Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進而揭示了不同脂肪酸引發Omega-3魚油受體產生下游特定信號譜圖的機制。

    識別受體被激活反應

Omega-3脂肪酸是一類人體不能合成但卻對身體十分有益的營養物質。臨床研究表明，服用該類脂肪酸能夠起到健腦強腦、調節血壓、減少炎癥甚至降脂等作用。魚類特別是深海魚類就含有豐富的Omega-3脂肪酸。

Omega-3脂肪酸因有利于人體健康，成為科學家關注的對象。神奇之處就在于，很多其他類型的脂肪酸攝入過多會導致肥胖、糖尿病、高血壓等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細微的，可謂“失之毫厘，差之千里”。因此，揭示不同脂肪酸作用差異背后的根本機制，成為一個重要的科學難題。

在人體中，游離脂肪酸是關鍵的能量來源，也是調節許多代謝過程的重要信號分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個以上的雙鍵）。

魚油中的Omega-3脂肪酸是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）等小分子。因Omega-3脂肪酸在促進健康和降低疾病風險方面的巨大作用，科學家們一直在研究它的結構功能和作用機理。

早期研究發現，Omega-3脂肪酸要想在人體里發揮作用，需要一個幫手，即Omega-3魚油受體。該物質屬于人體中最龐大的膜蛋白家族——G蛋白偶聯受體（GPCR）家族，具有促進胰島素敏化、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識別包括Omega-3脂肪酸在內的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸。受體被激活后可以與多種下游效應物偶聯，再引發相應的細胞響應和生理作用。

“不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果不同，如同開一個‘盲盒’，其中只有某些不飽和脂肪酸對人體有益。”張巖說。

因為GPCR信號轉導復合物結構非常不穩定，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被捕捉，更不用說如何辨別，科學家們一直沒有掌握不同脂肪酸觸發不同激活效應的原理。

要打開“盲盒”就要練就“火眼金睛”。張巖團隊一直專注細胞跨膜信號轉導的機制研究和精準調控手段設計，發展了基于冷凍電鏡的GPCR結構藥理學，在國際上首次獲得了GPCR信號轉導復合物的高分辨率冷凍電鏡三維結構，從而實現從原子層面解析生命接收信息、處理信息和編譯信息的過程。

    揭秘受體蛋白調控機理

Omega-3魚油受體如何識別不同的飽和、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界中普遍存在，哺乳動物是否有一個既定的系統識別這些雙鍵修飾？如果存在，單鍵和雙鍵的區別如此細微，如何精細調控受體蛋白，并轉化為特定的生物信號傳導？

帶著這些疑惑，張巖團隊和合作者對Omega-3魚油受體展開研究。團隊選取了5種不同的脂肪酸及合成化合物作為配體，以Omega-3魚油受體識別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸及其與Omega-3魚油受體偏向性信號的聯系作為研究切入點。

在良渚實驗室冷凍電鏡設施的幫助下，團隊不斷優化樣品制備和計算方法，克服重重阻礙，最終“看清楚”了魚油分子不同類型的配體。團隊發現，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體。張巖解釋，導致不同結果的奧秘就在于單鍵和多鍵如不同鑰匙的齒紋，在鎖芯中的打開方式不同，因此雖然打開的是同一把鎖，但走進的卻是不同的世界。

論文第一作者、浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院毛春友博士說：“Omega-3魚油受體響應不同配體的信號刺激時，可以介導多種下游效應G蛋白的信號通路，而不同G蛋白在介導受體下游的不同功能中起關鍵作用。”

團隊發現，不同的不飽和脂肪酸有不同的雙鍵排布組合，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合產生相互作用，或者與其他氨基酸產生特定疏水作用，這對確定下游信號傳導譜圖至關重要。

    揭示構象變化傳遞路徑

不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界，后續又將如何發展？

研究團隊通過結構分析、分子動力學模擬和突變篩選，進一步揭示了連接配體口袋中配體識別與不同效應G蛋白募集相關的構象變化的傳遞路徑。

張巖表示，每個信號的編譯處理是不同的，接收到不同的信號時便會發出不同的指令，走向不同的道路。為此，研究團隊通過功能性實驗，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益，是因為增加了一條指令，讓原本可能朝著其他方向走去的信號“轉身”通往有益于代謝的道路。

目前，一些企業已經開發出了含有Omega-3脂肪酸的保健產品，將在促進兒童智力發育、幫助老年人降血脂、降膽固醇和預防心血管疾病等方面發揮積極作用。

“未來，浙大團隊將充分調動學科交叉的優勢，開展更優‘鑰匙’的設計。”張巖表示，團隊將繼續揭秘調控生命健康的秘密武器，希望不久的將來能發現更多更好的“魚油”和“鑰匙”，助力打開通往長壽健康快樂的大門。

《中國教育報》2023年03月20日第7版